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技术资料/正文
【默克新案例】房颤治疗药物关键中间体的连续放大合成
284 人阅读发布时间：2019-10-30 13:42
一、背景介绍
BMS-919373 zui近被定义为心房颤动的候选治疗药物之一。其传统的合成路径以 3，5-二溴吡啶（3）为原料，首先通过金属卤素交换形成杂芳基配体（4），然后加入由磺酰氯生成的磺酰氯 5，再在 5 的粗混合物中引入叔丁基胺，得到 2。
该工艺在实验室规模上表现良好，但在 kg 级规模上镁与溴交换不完全，增加试 剂用量也不能解决这一问题。
由于粗品中杂质含量高，混合物中 2 的中间收率较低造成无法结晶。放大出现的 问题的原因并不清楚，因为所有实验室规模的小试中，镁与溴交换阶段都实现了 完全转化。用 react-IR 进行的稳定性研究表明，格氏中间体 4 随时间衰减，原因 可能是水分的影响。
BMS-919373 众多的合成路径中均包含关键中间体 5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺（以下称“中间体 2”），目前该药物已经走到临床研究阶段，对于中间体 2 的需求量日益增大，因此很有必要建立一条稳定的、可放大生产的中间体 2 合成路线。
二、路线选择
默克公司 Antonio Ramirez 的过程研发小组开发了一条中间体 2 的连续合成路线：一种多步连续流动工艺，包括 1) 镁卤素交换，2) 硫酰氯磺酰化反应，3) 叔丁胺磺酰化反应。
因此，作者希望通过连续合成处理，以解决 Grignard 4 收率低的问题。并尽量减少实验室到工厂范围内传热和传质环境的变化，提高工艺的稳定性，减少放大效应。
运用连续合成路线可以带来的好处：
BMS-919373 zui近被定义为心房颤动的候选治疗药物之一。其传统的合成路径以 3，5-二溴吡啶（3）为原料，首先通过金属卤素交换形成杂芳基配体（4），然后加入由磺酰氯生成的磺酰氯 5，再在 5 的粗混合物中引入叔丁基胺，得到 2。
该工艺在实验室规模上表现良好，但在 kg 级规模上镁与溴交换不完全，增加试 剂用量也不能解决这一问题。
由于粗品中杂质含量高，混合物中 2 的中间收率较低造成无法结晶。放大出现的 问题的原因并不清楚，因为所有实验室规模的小试中，镁与溴交换阶段都实现了 完全转化。用 react-IR 进行的稳定性研究表明，格氏中间体 4 随时间衰减，原因 可能是水分的影响。
BMS-919373 众多的合成路径中均包含关键中间体 5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺（以下称“中间体 2”），目前该药物已经走到临床研究阶段，对于中间体 2 的需求量日益增大，因此很有必要建立一条稳定的、可放大生产的中间体 2 合成路线。
二、路线选择
默克公司 Antonio Ramirez 的过程研发小组开发了一条中间体 2 的连续合成路线：一种多步连续流动工艺，包括 1) 镁卤素交换，2) 硫酰氯磺酰化反应，3) 叔丁胺磺酰化反应。
因此，作者希望通过连续合成处理，以解决 Grignard 4 收率低的问题。并尽量减少实验室到工厂范围内传热和传质环境的变化，提高工艺的稳定性，减少放大效应。
运用连续合成路线可以带来的好处：
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